Научная работа, которая проводится Одесским Литературным музеем, заключается в исследовании жизни и творчества писателей, так или иначе связанных с Одессой. Сверхзадача – создание всеобъемлющего фундаментального труда о городе и его литераторах. Поскольку феномен Одессы оказал сильное влияние на развитие культуры как в ХIХ, так и в ХХ столетии, научная работа выходит далеко за рамки узко локальных исследований.
Разделы: литература первой половины ХIХ века, второй половины ХIХ века, первой половины ХХ-го века, второй половины ХХ века, современность. Они включают в себя множество хронолого-тематических подразделов, несколько тысяч персоналий. Результаты научной работы – создание хронологических и тематических картотек, написание рефератов, научных статей, докладов и сообщений на научных конференциях, выпуск научных сборников. А также создание массива современной научно-популярной литературы, научно-популярных телепрограмм, выставок с каталогами к ним.
Диапазон писательских имен – от А. С. Пушкина до И. А. Бродского, от И. П. Котляревского до Василя Стуса и Лины Костенко. За годы существования музея разработано несколько сотен научных тем.